Un grup investigador de l’IDIBELL i l’IRBLleida revela que un mateix grup de molècules (miRNAs) actua com a supressor de tumors en càncer de còlon, encara que en càncer d’endometri afavoreix la progressió tumoral. A l’estudi que han publicat recentment, l’equip demostra que, al còlon, aquests miRNAs juguen un rol protector: sense ells, apareixen més lesions precanceroses, i més grans. La dualitat dels rols d’aquest grup de molècules, completament oposats en diferents tipus de càncer, posa en relleu la complexitat del càncer i la necessitat de desenvolupar tractaments específics segons el teixit afectat.
Aquesta idea es torna encara més evident en investigacions com la del grup de recerca coliderat pels doctors Xavier Dolcet (IRBLleida, UdL) i David Llobet (IDIBELL). Amb els seus dos últims estudis, han constatat experimentalment una paradoxa molecular: un mateix grup de petites molècules reguladores, el clúster miR-424(322)~503, adopta rols totalment oposats segons el tipus de càncer. Mentre que en càncer d’endometri actua com un oncogen, ajudant al tumor a créixer, en càncer colorectal funciona com un fre de mà contra l’aparició del tumor.
L’estudi, publicat recentment a la revista científica ‘Cell Death & Disease’, és fruit de la col·laboració estreta i continuada entre el grup de recerca en Càncer ginecològic de l’IDIBELL i el grup de Senyalització Oncogènica i del Desenvolupament de l’IRBLleida i la Universitat de Lleida, així com de personal del CIBERONC (Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer). Gràcies als resultats, s’obre una nova via per entendre l’inici i progressió del càncer colorectal, el quart més comú en homes i dones, i el tercer més mortal a escala mundial.
De l’endometri al càncer colorectal: lligant dues investigacions
Molt sovint, en el món de la recerca biomèdica, una investigació comença de forma quasi accidental o neix directament d’un treball anterior. Aquest ha estat el cas del nou estudi. Mentre l’equip investigador estudiava com el clúster miR-424(322)~503 afavoria el càncer d’endometri en un context de deficiència del gen PTEN, van notar que els ratolins de l’estudi que no tenien aquest clúster –i que, per tant, estaven teòricament més protegits contra el càncer d’endometri– presentaven, en canvi, uns intestins anormalment grans.
L’equip va desenvolupar una cohort independent per indagar en les causes d’aquesta troballa. Pel que van poder veure, els ratolins sense el gen PTEN ni el clúster d’miRNAs tenien més lesions precanceroses al còlon, més complexes i de més volum que els ratolins amb el gen i el clúster intactes. Van corroborar les quantificacions estadístiques amb anàlisis histològiques del teixit del còlon. Segons els resultats, el 10% dels ratolins sense PTEN ni miRNAs presentaven un còlon normal, i el 90% van desenvolupar diferents tipus de lesions canceroses: adenomes de baix grau (50%), adenomes d’alt grau (20%) o adenocarcinomes intraepitelials (20%).
“La doble pèrdua del gen PTEN i el clúster d’miRNAs genera un ambient que permet la transformació maligna al còlon, accelerant la progressió ràpida de pòlips a adenocarcinomes invasius”, explica Maria Vidal, primera autora de l’estudi i investigadora a l’IRBLleida i la Universitat de Lleida. “Això ens corrobora que aquest clúster d’miRNA és crucial per a controlar i frenar el desenvolupament de tumors al còlon, en un context de pèrdua de PTEN, encara que faci el contrari en càncer d’endometri“, afegeix.
Oncogen o supressor tumoral segons el context
Una de les preguntes més intrigants que queda és per què una mateixa molècula es comporta com a oncogen o supressor de tumors depenent del context cel·lular. L’equip de Dolcet i Llobet ho ha comprovat en dos càncers diferents, utilitzant el mateix model experimental i en les mateixes condicions.
“En endometri, si eliminàvem aquest clúster, el tumor creixia menys. En canvi, al còlon, ens passa exactament al contrari: sense ell, les lesions es multipliquen i esdevenen agressives”, explica David Llobet, investigador principal del grup de Càncer ginecològic de l’IDIBELL. “Aquesta dualitat ens demostra que la funció d’un miRNA depèn totalment del tipus de teixit i microambient cel·lular on es trobi, sobretot en càncer”, continua.
La hipòtesi de l’equip és que, al còlon, el clúster miR-424(322)~503 actua com a part d’una resposta compensatòria de supressió tumoral. “Quan es perd PTEN al còlon, el clúster funciona com un mecanisme protector que ajuda a frenar l’activació excessiva d’altres vies potencialment oncogèniques que es descontrolen sense PTEN”, explica Xavier Dolcet, investigador de l’IRBLleida i la Universitat de Lleida. “En una situació així, quan el clúster perd activitat, s’elimina aquest fre compensatori i es desencadena una senyalització excessiva que estimula el càncer colorectal”, conclou.
Entendre el mecanisme molecular pel qual treballa miR-424(322)~503 en càncer colorectal, d’endometri o altres tipus, és essencial per al disseny de futures teràpies de medicina de precisió. És crucial especificar-les per tipus de càncer, perquè estratègies que podrien ser beneficioses per un tipus de càncer (com ara bloquejar aquest clúster en càncer d’endometri, per frenar la progressió), podrien ser contraproduents en un altre (si es fes en càncer de còlon, es perdria un mecanisme protector natural).
