Investigadors d’Integra Therapeutics, en col·laboració amb la UPF i el Centre de Regulació Genòmica (CRG) de Barcelona, han dissenyat i validat al laboratori, gràcies a la IA generativa, noves proteïnes sintètiques capaces d’editar el genoma humà amb més eficiència que les proteïnes proporcionades per la natura. Aquest treball, pioner al món i publicat aquest dijous a la revista ‘Nature Biotechnology’, serà de gran utilitat per millorar les eines d’edició genètica actuals que s’utilitzen en la recerca biotecnològica i en la medicina personalitzada a través del desenvolupament de teràpies cel·lulars (CAR-T) i gèniques, especialment per al tractament de malalties oncològiques i rares.
La capacitat d’inserir grans seqüències d’ADN en genomes de manera específica i segura ha suposat una revolució en la recerca i el desenvolupament de teràpies avançades els darrers anys. Entre els sistemes més prometedors hi ha les transposases, com la PiggyBac, que actuen com a còpia i enganxa d’ADN per introduir gens terapèutics a les cèl·lules del pacient. Tot i això, el seu potencial ha estat limitat per l’escassa diversitat de transposases conegudes i la seva falta de precisió.
Els investigadors han utilitzat una metodologia de bioprospecció computacional per examinar més de 31.000 genomes eucariotes i han trobat més de 13.000 noves seqüències PiggyBac fins ara desconegudes. Després de dur a terme la validació experimental en cèl·lules humanes en cultiu, es van identificar 10 transposases actives, que demostra que hi ha una gran diversitat funcional que encara no ha estat explorada. Dues d’aquestes transposases van mostrar una activitat comparable a la de versions optimitzades per a laboratori i ús en pacients, i una va exhibir una alta activitat en cèl·lules T primàries humanes, un tipus cel·lular clau per a teràpies oncològiques.
Disseny amb intel·ligència artificial generativa
En una segona fase, els investigadors van anar més enllà de la natura i van fer servir un model de llenguatge de proteïnes (pLLM), una forma d’IA generativa. Van entrenar el model amb les 13.000 seqüències PiggyBac descobertes per generar seqüències completament noves amb activitats millorades. Aquest enfocament no només va optimitzar una de les transposases existents, sinó que també va demostrar que les variants dissenyades per la IA són compatibles amb tecnologies avançades d’edició genètica com ara la plataforma FiCAT d’Integra Therapeutics.
“Per primera vegada hem utilitzat la IA generativa per crear peces sintètiques i expandir la natura. De la mateixa manera que es pot utilitzar el poder cognitiu del ChatGPT per escriure un poema, hem utilitzat els models de llenguatge extensos basats en proteïnes per generar nous elements que compleixen amb els principis fisicoquímics dels gens”, explica Marc Güell, investigador ICREA al MELIS-UPF on dirigeix el Laboratori de Biologia Sintètica Translacional i director científic d’Integra Therapeutics.
“Aquests models d’IA s’entrenen amb totes les seqüències de proteïnes conegudes a la Terra i aprenen un llenguatge intern o gramàtica de les proteïnes. A partir d’això, són capaços de parlar aquest llenguatge a la perfecció, generant proteïnes completament noves que mantenen sentit estructural i funcional” exposa Noelia Ferruz, que dirigeix el Grup de Disseny de Proteïnes amb IA al CRG.
